撰文 | 小师审核| 徐蔚然教授
化疗是治疗的常用手段。在肿瘤治疗方案里，化疗常常与手术、放疗或靶向治疗等其他疗法联合运用，以此提升治疗效果。常规化疗（间歇化疗）采用最大耐受剂量，对所有处于增殖期的细胞均具有杀伤作用，不良反应明显，患者的依从性较差。
基于此，节拍化疗、剂量密集化疗等新型化疗模式应运而生。这两种模式皆采用降低剂量，缩短给药间隔进行抗肿瘤治疗，但两者治疗目的又不同。在此，我们梳理三种化疗模式（间歇化疗、节拍化疗、剂量密集化疗）差异，从定义、机制、临床适应证及其相关研究等方向进行整理，以期助于临床决策优化。
三种化疗模式定义及作用机制
01
间歇化疗（Stop-and-Go）
定义：
一种“打打停停”的化疗方式。通过周期性暂停化疗（如完成固定周期后停药一段时间）以降低药物累积毒性，同时维持疗效。例如，奥沙利铂在结直肠癌治疗中常采用此模式。
作用机制：
利用肿瘤细胞再生长特性，在药物作用期间，快速增殖的肿瘤细胞被杀伤，而在停药期间，正常组织有时间恢复，而肿瘤细胞可能会重新进入增殖期，再次给药时可继续杀伤新生的肿瘤细胞。通过停药期，降低药物的蓄积毒性[1]。
优缺点：
优点：降低化疗药物的毒性，尤其是蓄积性毒性（如奥沙利铂的神经毒性）；改善患者的生活质量，用于晚期患者或需要长期治疗的患者。
缺点：可能导致肿瘤在停药期间进展；需要密切监测疾病状态，以决定何时重新开始治疗。
02
节拍化疗（Metronomic Chemotherapy）
定义：
以“低剂量、高频次”为特征，节拍化疗的治疗目的是抑制肿瘤血管生成，故亦称抗肿瘤血管生成化疗。通常以极低剂量（如常规剂量的1/10-1/3）、高频次（如每日或每周）持续给药。
作用机制：
①抑制肿瘤血管生成：低剂量药物可以持续作用于肿瘤血管内皮细胞，抑制其增殖和迁移，从而切断肿瘤的血液供应，达到控制肿瘤生长的目的。②激活免疫系统：节拍化疗可以激活免疫系统，如增加自然杀伤细胞（NK细胞）和CD8+ T细胞的活性。③促进肿瘤细胞凋亡和自噬：通过持续的低剂量药物作用，诱导肿瘤细胞发生凋亡和自噬，进一步抑制肿瘤的生长。④诱发肿瘤休眠：持续的药物压力可以使肿瘤细胞进入休眠状态，减缓肿瘤的进展[2]。
优缺点：
优点：治疗指数较高，安全性好，尤其是对于晚期不能耐受化疗的老年患者；降低患者治疗费用，节省常规化疗药物费用和住院费用。
缺点：对肿瘤的直接杀伤作用较弱。
03
剂量密集化疗（Dose-Dense Chemotherapy）
定义：
缩短传统化疗间隔（如紫杉醇从每3周改为每周给药），以增强肿瘤杀伤。剂量接近或略低于最大耐受剂量[3]。
作用机制：
①缩短肿瘤再生长时间：通过缩短给药间隔，减少肿瘤细胞在两次给药之间再生长的时间，从而提高对肿瘤细胞的杀伤效率。②增强全肿瘤杀伤作用：在较小的肿瘤负荷下，高频率的给药可以更有效地杀伤肿瘤细胞，实现更强的全肿瘤杀伤作用。③减少肿瘤细胞耐药性：频繁的给药可以减少肿瘤细胞对药物的耐药性发展，因为肿瘤细胞没有足够的时间来适应药物环境。
优缺点：
优点：在部分高危患者中（如乳腺癌）可显著改善无病生存率和总生存率。
缺点：可能增加毒副作用，尤其是血液学毒性；需要患者身体状况较好，能够耐受。
04
节拍化疗vs剂量密集化疗
节拍化疗和密集化疗都是采用降低剂量，缩短给药间隔进行抗肿瘤治疗，但两者存在区别。
表1 节拍化疗和剂量密集化疗的区别[2-4]
临床适应证及相关研究
01
间歇化疗
适用于多种实体瘤的一线治疗，如乳腺癌、肺癌、结直肠癌等。尤其适用于肿瘤负荷较大、增殖速度中等的肿瘤。
晚期结直肠癌
OPTIMOX-1的研究结果显示[5]，奥沙利铂的间歇疗法显著降低了相关毒性（3度感觉神经毒性在A组和B组分别为17.9%和13.3%），同时改善了患者的生活质量，且不影响整体疗效：客观缓解率（ORR）59.2% vs 58.5%；中位无进展生存期（mPFS）8.7个月vs 9.0个月；中位总生存期（mOS）21.2个月vs 19.3个月。
一项包含1200例晚期NSCLC患者的多中心随机对照试验显示[6]，采用顺铂联合吉西他滨的3周间歇方案，mOS达10.5个月，ORR为32%，与传统方案相比无显著差异，但毒副反应谱更为可控。
02
节拍化疗
主要针对化疗耐受性差或需长期维持治疗的患者群体（如老年患者、合并症患者），尤其在晚期/转移性肿瘤（如转移性乳腺癌、结直肠癌、去势抵抗性前列腺癌）中展现独特优势。
转移性乳腺癌
一项II期临床试验（N=50）显示[7]，口服环磷酰胺（50mg/d）的节拍化疗方案mPFS为6.8个月，主要不良事件为1-2级血小板减少症与乏力，未观察到3级以上非血液学毒性。
结直肠癌联合治疗
2019年Meta分析表明[8]，节拍化疗联合贝伐珠单抗可使mOS延长2.3个月（16.5个月vs14.2个月，P=0.03），且3-4级不良事件发生率降低41%（RR=0.59，95%CI 0.42-0.83）。
03
剂量密集化疗
适用于恶性程度高、增殖迅速、对化疗敏感的肿瘤，如乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）、卵巢癌、淋巴瘤等。
乳腺癌辅助治疗
一项研究对淋巴结阳性的早期高危乳腺癌患者进行了长达15年的随访[9]，发现剂量密集型化疗方案（每2周给药一次）相较于标准间隔方案（每3周给药一次）显著改善了患者的无病生存期（DFS）和OS。
卵巢癌一线治疗
III期ICON8试验（N=700）证实[10]，卡铂/紫杉醇每2周方案使晚期卵巢癌患者mPFS延长1.9个月（12.2个月 vs 10.3个月，P=0.02），且神经毒性与骨髓抑制发生率与传统方案相当。
临床决策：如何选择化疗模式？
选择化疗模式需要综合考虑患者因素、肿瘤生物学特征、药物特性、循证医学证据及临床指南推荐。
01
患者因素
耐受性
患者的身体耐受性是选择化疗模式的重要依据。 老年患者或器官功能受损者，优先选择节拍化疗（低毒性）或间歇化疗（减少蓄积毒性）；耐受性较好的患者，可考虑剂量密集化疗（如快速缩瘤需求）。
治疗目标
治疗目标不同，化疗模式的选择也有所差异。当治疗目标是快速缩小肿瘤，例如侵袭性乳腺癌，剂量密集化疗可以在短期内发挥强大的抗肿瘤效应，迅速控制肿瘤的生长和扩散。而当治疗目标是维持治疗或延缓肿瘤进展时，节拍化疗或间歇化疗更为合适。
02
肿瘤生物学特征
肿瘤类型和生物学行为
不同肿瘤对化疗的敏感性和增殖特性不同。如三阴性乳腺癌恶性程度高、增殖快，适合剂量密集化疗；而缓慢增殖肿瘤，可选择节拍化疗或间歇化疗。
肿瘤负荷
早期或负荷小的肿瘤,选择间歇化疗；晚期或负荷大的肿瘤，需考虑剂量密集化疗或联合治疗。
03
药物特性
药物的细胞周期特异性
周期特异性药物（如紫杉醇、吉西他滨）在细胞增殖期作用强，剂量密集化疗缩短间隔可增加对增殖期细胞的攻击次数；而周期非特异性药物（如烷化剂），间歇化疗的高剂量冲击可能更有效。
04
临床指南
临床指南是基于大量的临床研究和实践经验制定的，具有重要的参考价值。在选择化疗模式时，应参考最新的临床指南，其中针对不同肿瘤类型明确了各种化疗模式的推荐等级和证据强度。
例如，《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）》指出，对于不需要快速达到肿瘤缓解的患者，节拍化疗是一种良好的治疗选择。该方案注重改善患者的生活质量，可选方案包括口服的环磷酰胺、依托泊苷、卡培他滨或长春瑞滨等。 此外，《2020乳腺癌NCCN指南》亦推荐乳腺癌新辅助/辅助化疗使用以蒽环类或紫杉烷类药物为基础的剂量密集新辅助化疗（ddNACT）方案。
参考文献：
[1]McGehee C, Mori Y. A mathematical framework for comparison of intermittent versus continuous adaptive chemotherapy dosing in cancer. NPJ Syst Biol Appl. 2024;10(1):140. Published 2024 Nov 29. doi:10.1038/s41540-024-00461-2
[2] 王芦萍,覃桂珍,魏永长.节拍化疗治疗恶性肿瘤患者的研究进展及展望[J].医疗装备,2020,33(9):197-200.
[3] 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会.中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识[J].中国癌症杂志,2019,29(11):910-920
[4] 权亚萍,张倩,付曦,文世民.节拍化疗的作用机制及在晚期结直肠癌治疗中的应用进展[J].山东医药,2019,59(8):93-96.
[5]Tournigand C,Cervantes A,Figer A,et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 withoxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer--a GERCOR study. J Clin Oncol.2006;24(3):394-400.
[6]Gandara DR, Chansky K, Albain KS, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with or without bevacizumab for advanced non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(21):2149-2157.
[7]Mancuso P, Siravegna G, Bardelli A, et al. Metronomic chemotherapy with cyclophosphamide and methotrexate in metastatic breast cancer: a multicenter phase II trial. Cancer Research. 2020;80(11):2373-2381.
[8]Wang Y, Li X, Zhang X, et al. Efficacy and safety of metronomic chemotherapy combined with bevacizumab in metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Annals of Oncology. 2019;30(6):995-1003.
[9]Del Mastro L, Poggio F, Blondeaux E, et al. Fluorouracil and dose-dense adjuvant chemotherapy in patients with early-stage breast cancer (GIM2): end-of-study results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(12):1571-1582.
[10]Ledermann JA, Harter P, Gourley C, et al. Randomized phase III trial of dose-dense chemotherapy in ovarian cancer (ICON8). Journal of Clinical Oncology. 2016;34(13):1419-1426.
责任编辑：碧瑶
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